Disbiosis microbiana intestinal: El escenario gallina/huevo

El microbioma intestinal expresa más de 9 millones de genes

Hace apenas diez años se suponía que el cuerpo humano era en gran medida estéril. Hoy en día, las tecnologías moleculares han revelado ecosistemas microbianos complejos en casi todos los órganos/nicho humanos. Estas comunidades microbianas persisten en la sangre, el tejido, el cerebro, el hígado, el líquido amniótico, la placenta y más allá.

Hasta la fecha, el microbioma intestinal es el ecosistema microbiano humano más estudiado. Por un lado, el intestino alberga un tremendo número de microbios (¡el microbioma intestinal por sí solo expresa más de 9 millones de genes!). También se puede evaluar la composición microbiana del intestino mediante la recolección de muestras fecales. Estas muestras fecales son fáciles y relativamente baratas de obtener.

Cuando se trata del intestino, un número cada vez mayor de estudios informa sobre una tendencia común: la mayoría de los estados de enfermedad inflamatoria están asociados con el desequilibrio del microbioma intestinal. Este desequilibrio, o disbiosis, se caracteriza por la disminución de la diversidad de especies microbianas intestinales.

Si el microbioma intestinal alcanza un estado de disbiosis, a menudo se observa una segunda tendencia: el revestimiento del intestino se vuelve «permeable» o se desgasta. Esto permite que los agentes infecciosos atraviesen más fácilmente el revestimiento intestinal hacia el torrente sanguíneo. Allí, se puede generar un aumento de la inflamación en respuesta a su presencia.

Mientras que la disbiosis intestinal y la «fuga intestinal» contribuyen a los síntomas y a la inflamación crónica, el fenómeno plantea una pregunta importante: ¿Es la disbiosis microbiana intestinal la ¿Causa de la enfermedad inflamatoria crónica, o es el resultado de una disfunción inmunológica iniciada dentro de las células del sistema inmunológico?

Describiré la investigación sobre el VIH/SIDA para aclarar la situación. Varios estudios muestran que el microbioma intestinal está desequilibrado en el VIH/SIDA. Sin embargo, la enfermedad también está conectada a un patógeno fácilmente identificable, un patógeno capaz de sobrevivir dentro de las células del sistema inmunológico. Una vez dentro de estas células, el VIH es capaz de «secuestrar» y desregular las vías humanas que controlan la respuesta inmunitaria. El resultado: los pacientes con el virus se vuelven extremadamente inmunocomprometidos, hasta el punto de que controlar la infección en otras partes del cuerpo (como el intestino) se convierte en un serio desafío.

Alteraciones de la microbiota intestinal durante la infección por VIH y sus posibles efectos en el huésped (Elinav et al)

Teniendo en cuenta lo anterior, se cree en gran medida que la disbiosis microbiana intestinal en el VIH/SIDA es un resultado SECUNDARIO o posterior del proceso general de la enfermedad. En efecto, la disfunción inmune causada por la infección intracelular del VIH (a menudo en la sangre/tejidos) es lo primero. La disbiosis microbiana intestinal viene en segundo lugar, a medida que las células inmunitarias en el intestino pierden progresivamente la capacidad de dirigirse correctamente a los miles de millones de microbios que se encuentran en su vecindad.

¿Esta situación de gallina/huevo se aplica a otros estados de enfermedad inflamatoria? Puede que sí. Tome ME/CFS. Varios equipos de investigación han reportado un desequilibrio microbiano intestinal/disminución de la diversidad de especies en pacientes con la enfermedad. Esto ha planteado la posibilidad de que la disbiosis microbiana intestinal pueda iniciar el proceso de EM/SFC.

Aunque esto es posible, la disfunción microbiana intestinal en la EM/SFC puede ser bastante similar a la del VIH/SIDA. Considere que análisis recientes han detectado miles de «nuevos» microbios en el tejido/la sangre humana. ¿Alguno de estos microbios no caracterizados es capaz de ralentizar la respuesta inmunitaria al infectar las células de los pacientes con EM/SFC? Si la respuesta es afirmativa, entonces la disfunción microbiana intestinal por EM/SFC también puede ser un resultado posterior de una infección intracelular sistémica.

La investigación sobre otras afecciones inflamatorias apoya esta posibilidad. Por ejemplo, el microbioma intestinal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la disminución de la diversidad microbiana. Sin embargo, la patología central de la enfermedad de Alzheimer ocurre fuera del intestino (por ejemplo, el amiloide beta se acumula en el cerebro en respuesta a la infección). El Parkinson también se caracteriza por un desequilibrio microbiano intestinal. Pero la enfermedad está relacionada con otros procesos infecciosos, incluyendo la acumulación de priones en el sistema nervioso central (SNC). Esto llevó al investigador de Parkinson Haydeh Payami a preguntar la pregunta del millón de dólares del microbioma intestinal:

«En este momento, los investigadores no saben qué es lo primero. ¿El tener Parkinson causa cambios en el microbioma intestinal de un individuo, o los cambios en el microbioma son un predictor o una señal de alerta temprana de la enfermedad de Parkinson?»

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la disbiosis microbiana intestinal (Imagen: Kerafast blog)

Creo que la primera sugerencia de Payami es muy probable. En el Parkinson, la infección de las células inmunes en el cerebro/sangre/CNS puede causar una disminución de la función inmune en todo el sistema. La composición/el equilibrio del microbioma intestinal puede sufrir como resultado de esta inmunosupresión (esto no ayuda a que las células inmunitarias en el intestino también puedan infectarse).

Además, bajo estas y otras condiciones similares, la disbiosis microbiana intestinal PUEDE ser una señal de advertencia útil. El desequilibrio microbiano intestinal puede servir como un marcador predictivo del aumento de la disfunción inmunitaria sistémica.

Daré otro ejemplo. Un estudio reciente encontró que los pacientes con microbiomas intestinales más diversos respondieron mejor a un tratamiento de inmunoterapia para el cáncer. Con base en estos datos, el equipo de investigación concluyó que diversas bacterias intestinales podrían «ayudar» a que el tratamiento funcione correctamente. ¿Pero qué pasa si la asociación opuesta es verdadera? Es muy posible que los sujetos con una mayor diversidad de microbiomas intestinales fueran simplemente menos inmunocomprometidos. También conocido como el sistema inmunológico de una persona con cáncer menos severo podría mantener mejor el microbioma intestinal en un estado de equilibrio. Si esta segunda posibilidad es cierta, no es de extrañar que los pacientes con intestinos más diversos respondieran mejor a una terapia que requiere que el sistema inmunológico funcione (inmunoterapia).

Los estudios de microbioma intestinal deben ir acompañados posteriormente de análisis que continúen estudiando patógenos intracelulares capaces de ralentizar la respuesta inmunitaria humana. También debemos estudiar las numerosas estrategias que estos patógenos emplean para infectar las células huéspedes. Como he publicado muchas veces, los patógenos intracelulares pueden alterar directamente la transcripción, traducción y actividad metabólica del ADN humano. Esto los hace especialmente adecuados para impulsar los procesos de las enfermedades inflamatorias.

Si me sigues en Twitter (@microbeminded2), verás que he compartido muchos estudios recientes que aclaran mejor cómo sobreviven los patógenos dentro de las células humanas. De hecho, la supervivencia intracelular podría considerarse un requisito previo para cualquier patógeno humano capaz de provocar una enfermedad persistente. Un estudio encontró que el virus Zika ralentiza la actividad de las células T al infectar a los macrófagos humanos. Sobreviviendo dentro de las células humanas, S. aureus mantiene un mayor control sobre la composición de los microbios nasales. Mycobacterium tuberculosis puede persistir durante décadas dentro de los lisosomas ácidos de las células humanas. Una serie de bacterias pueden utilizar flagelos (una cola en forma de motor) para colonizar y atacar mejor a las células huéspedes. evolucionan rápidamente para invadir los glóbulos blancos con el fin de evadir la respuesta inmunitaria.

E.coli (en azul) dentro de los fagosomas de los glóbulos blancos humanos

No quiero sugerir que la disbiosis microbiana intestinal no es un problema importante en sí misma. Incluso si el desequilibrio es un resultado descendente de la infección intracelular, sigue «alimentando» las vías que aumentan los síntomas y la progresión de la enfermedad. Un intestino desequilibrado puede comenzar a albergar nuevos patógenos o permitir que los patógenos crónicos se reactiven. Esto causa sufrimiento adicional, inflamación y enfermedad.

Por lo tanto, las intervenciones dietéticas y otros tratamientos dirigidos a mejorar la función microbiana intestinal siguen siendo muy importantes. Asegurémonos de que estas terapias vayan acompañadas de investigación sobre la infección intracelular, la inmunidad y la persistencia microbiana en el tejido/la sangre.